灭霸伴随着四名随行战士在山达尔星（英语：Xandar）夺取到力量原石后[注 6]，半路上拦截刚从阿萨神域（英语：Asgard (comics)）死里逃生的难民舰船[注 7]，登舰杀死数量将近一半的阿萨神域难民。灭霸相继制伏索尔，打败浩克，更单手掐死试图找机会近距离刺杀他的洛基，海姆达尔在被杀之际用最后的彩虹桥能量将浩克送往地球，灭霸获取洛基从阿萨神域偷偷带出来的宇宙魔方（英语：Cosmic Cube）中的空间原石后，离开时通过力量原石将索尔在内的整艘船彻底烧毁。浩克坠入纽约圣殿（英语：Sanctum Sanctorum）并恢复成布鲁斯·班纳，对守护圣殿的魔法师史蒂芬·斯特兰奇和王通知灭霸即将来袭，若让他成功集齐六颗无限原石，仅仅一下响指（英语：Finger snapping）就能消灭全宇宙一半的生命。
知晓此事的斯特兰奇马上找来正在外陪佩珀·波兹慢跑的托尼·斯塔克，告知他事情的严重性时，两名战士乌木喉和黑曜猎手搭乘圆形舰船大肆破坏纽约，试图强行夺取斯特兰奇佩戴的阿戈摩托之眼（英语：Eye of Agamotto）中的时间原石。由于班纳不能变成浩克，托尼独自跟强大的黑曜猎手搏斗，两方的打斗引起远处的彼得·帕克的注意而使他加入战局，王最后将黑曜猎手传送至北极才制止牠。乌木喉取不出原石而只能勒昏斯特兰奇后带回船上前往外太空，托尼和彼得均身换纳米科技动力服而潜伏进船上。两者均失联后，王继续守护圣殿以外，班纳则用托尼的手机[注 8]通知史蒂夫·罗杰斯。
另外两名战士亡刃和暗夜比邻星抵达苏格兰爱丁堡伏击旺达·马克西莫夫和头上镶著心灵原石的幻视，被严重刺伤的幻视失去反击能力时，史蒂夫及时带领山姆·威尔逊和娜塔莎·罗曼诺夫前来援助，迫使亡刃和比邻星暂时撤退。一行人撤离回复仇者总部后跟班纳和詹姆斯·罗德会合，得知美国政府不会介入后，幻视提议自我牺牲来摧毁原石以防止灭霸夺取。但众人不忍心牺牲同伴，班纳想到可以将原石跟幻视分开，史蒂夫认为瓦干达能协助后，马上联络特查拉国王求助。而特查拉备战的同时召来休养结束的巴基·巴恩斯，为妹妹苏睿争取取出原石的时间。
银河守护者收到阿萨神域舰船的求救信号（英语：Distress signal）后赶到失事地点营救到幸存的索尔，其被救醒后认为灭霸接下来会去找收藏在虚无知地里的以太[注 9]；以太由现实原石所构成。为了取得能跟灭霸抗衡的武器，索尔带领火箭浣熊和格鲁特来到尼达维，作为他先前的兵器雷神之锤（英语：Mjolnir (comics)）和灭霸的无限手套（英语：The Infinity Gauntlet）的打造地，三人联合跟矮人（英语：Dwarves (Marvel Comics)）工匠艾崔（英语：Eitri (comics)）打造出原为阿萨神域王者而设计的神器战斧“暴风战斧”（Stormbreaker）。而彼得·奎尔、卡魔拉、德拉克斯和曼蒂斯来到虚无知地，但灭霸早已血洗该地并夺得现实原石，卡魔拉在交手失败下被掳走。灭霸通过被俘虏的星云的性命威胁卡魔拉带他去埋藏灵魂原石的沃弥尔星（英语：List of planets in Marvel Comics#Vormir），该地由70年前从地球被放逐至此[注 10]的约翰·施密特看守着。由于想获得原石必须牺牲挚爱的性命，灭霸忍痛将他一手养大的养女卡魔拉扔下悬崖坠亡，因此通过考验而获得原石。
星云趁机逃出监禁后为曼蒂斯传达消息前往灭霸的灭亡家乡泰坦星（英语：Titan (Marvel Comics location)），而这时托尼和彼得靠破坏船舱使乌木喉吸进太空冻死，让斯特兰奇脱身后一齐迫降在泰坦星上。抢先到达的奎尔一行人四处追问卡魔拉下落，双方决定达成共识，想办法脱下灭霸的无限手套来杀他，而斯特兰奇用时间原石预见14,000,605个战争结果，总结出只有“一个结果”最终是他们胜利。灭霸随即来到他的母星，解释他的所为只是不想让自己母星的灭亡在整座银河系重蹈覆辙，因此有必要消灭银河系一半生命来恢复“平衡”。托尼、奎尔两方人立即行动并最终压制住灭霸，就在快要脱下他手套之际，赶来星球的星云断言他已杀死卡魔拉，导致奎尔情绪失控殴打灭霸，也让灭霸脱身而使战局瞬间逆转。斯特兰奇自愿为灭霸献上时间原石换取托尼性命，声称这是“唯一的选择”。
在瓦干达，众复仇者和特查拉率领的阵营汇聚后，联合对抗剩下三位灭霸战士以及他们的外星大军“先遣者”（Outriders）；参战的包括身穿浩克毁灭者二代的班纳，以及后来拿着战斧召唤彩虹桥抵达地球的索尔、火箭和格鲁特。经过众人的誓死抵抗，相继杀死比邻星、黑曜猎手和亡刃以及大多数先遣者，但苏睿未能及时取出原石，幻视被迫忍着伤痛跑到丛林里抵抗。灭霸抵达丛林准备夺取原石，其他人尽全力阻挡他时，旺达奉幻视的心愿而忍痛用魔法将幻视连同原石一起摧毁，然而灭霸使用时间原石将时间倒转将其恢复，强行拔除原石而让幻视当场毙命。
尽管索尔用战斧重伤灭霸的胸膛，但灭霸仍然抬手打一响指，使全宇宙为数一半的生命灰飞烟灭，其中包含巴基、特查拉、格鲁特、旺达、山姆、曼蒂斯、德拉克斯、奎尔、斯特兰奇和彼得。幸存的英雄陷入茫然无措的局面，托尼和星云两人困在泰坦星上孤立无援。受害者包括当时身在地球另一边的尼克·弗瑞和玛丽亚·希尔，而福瑞在即将消失之际按下呼叫器发出求救信号，上面显示著一个神秘符号[注 11]。灭霸制造传送异教诡屋至一座美丽的花园星球，在满怀成功的喜悦以及失去一切的惆怅下，望着眼前的夕阳露出笑容。